Снайперский выстрел по болезни

Что такое ядерная медицина?
В первую очередь, это раздел радиологии. А согласно определению МАГАТЭ, доступному на сайте этой организации, ядерная медицина — это область медицины, применяющая радионуклиды для диагностики заболевания, терапии и мониторинга реакции на патологический процесс. Методы ядерной медицины основаны на введении в организм пациента радиофармпрепаратов (РФП), в составе которых есть радионуклиды, доставляемые к клеткам и тканям, вовлеченным в патологический процесс.

Есть название, которое использовалось для радионуклидной терапии ранее — "лечение открытыми радионуклидами". Может быть, оно менее благозвучно, зато абсолютно верно с точки зрения физики. Чем открытые радионуклиды отличаются от закрытых? Закрытый источник — тот, который при использовании не попадает в окружающую среду, то есть не выделяется из организма, ни в неизменном виде, ни в виде метаболитов. Открытый же источник — тот, при использовании которого возможно выделение его в окружающую среду. Так вот, ядерная медицина — это медицина открытых источников излучения, применяемых для диагностики и терапии.

На что способна радионуклидная диагностика? Ее преимущества становятся особенно очевидны и наглядны, если сравнить изображения живого и мертвого человеческого мозга, сделанные разными способами. На изображениях, полученных с помощью компьютерной томографии, отличий можно и не разглядеть. На картинках, сделанных с помощью МРТ, различия найти также весьма непросто. А вот изображения, полученные с использованием возможностей ядерной медицины, перепутать невозможно: мертвый мозг — это просто черное пятно, а живой светится на экране, поскольку в нем идет активный метаболизм. Это функциональное изображение: видно, как работают клетки мозга.

Радионуклидная диагностика, основанная на получении функциональных молекулярных изображений, позволяет увидеть биологические процессы на стадии, когда опухоль еще не привела к структурным изменениям в тканях. Именно благодаря излучению радионуклида, визуализируемому на гамма-­камере или ПЭТ‑томографе, можно увидеть процессы, происходящие в органах и тканях на клеточном уровне. Другие методы — например, рентгеновские — обычно не позволяют диагностировать болезнь на столь ранней стадии. Эти методы показывают морфологически измененную ткань, а визуализация собственно опухолевых клеток в этой ткани доступна только методам ядерной медицины.

Ядерная медицина позволяет объединить функциональное и структурное видение биологического объекта/процесса. Звук и изображение создают полную картину, как на экране телевизора.

Важно, что современная радионуклидная диагностика позволяет наблюдать за процессами в динамике. Следовательно, можно оценить, насколько эффективно лечение. Диагностика используется на всех стадиях: как на инициальной, так и на стадии продолжающейся болезни.

В радионуклидной терапии применяются те же принципы, что и в радионуклидной диагностике, но вместо диагностических радионуклидов в опухолевые клетки доставляются нуклиды, способные их убивать.

Радионуклидная терапия чаще всего используется, когда инициальная стадия пройдена и произошла генерализация опухолевого процесса: полностью удалить опухоль хирургически невозможно, а с помощью дистанционной лучевой терапии очень сложно воздействовать на все очаги. При диссеминированном распространении болезни используется системная радионуклидная терапия: радиофармпрепарат вводится либо внутривенно, либо перорально. Имея специфическую тропность (сродство) к рецепторам на поверхности опухолевых клеток, препарат присоединяется к ним, захватывается этими клетками и как бы взрывает их изнутри, используя энергию бета- или альфа-­частиц терапевтического радионуклида.

Есть и другой механизм. При лечении костных метастазов, например, препарат накапливается в том месте, где опухолевые клетки взаимодействуют со здоровой тканью. В этом месте идет очень активная метаболическая реакция, в нее включаются радиофармпрепараты. И поскольку все это происходит в непосредственном контакте с опухолевой тканью, инициируется ее облучение бета- или альфа-­частицами.

Есть такое интересное слово: «тераностика» — оно объединяет слова «терапия» и «диагностика». Ядерная медицина — ярчайший пример такого объединения: один и тот же транспортный элемент может принести заряд либо слабоизлучающий (для диагностики), либо поражающий клетки (для терапии). Существует даже такое понятие, как «тераностик-пара»: химически подобные радионуклиды могут быть присоединены к одному и тому же носителю, например, технеций и рений, лютеций и галлий. Иногда один и тот же радионуклид может и лечить, и визуализировать (например, радиойод), и это тоже тераностика. Неразрывность визуализации и терапевтического воздействия — главный тренд современной ядерной медицины. Ее лозунг: «Мы видим, чтó мы лечим. Мы лечим то, чтó мы видим». В других областях медицины добиться этого очень сложно.

Адресная доставка
Интересно, что у истоков ядерной медицины стояли не врачи, а физики — Пьер и Мария Кюри (о них мы все хорошо знаем) и некоторые менее известные, но не менее талантливые люди, например, американец Чарльз Печер (о нем я подробно расскажу ниже). Получается, что ядерная медицина имеет историю гораздо более продолжительную, чем химиотерапия: радиофармпрепараты для лечения начали применяться уже в 1936—1938 годах, когда еще не было химиопрепаратов.

Радиохимия занимается химическими соединениями, в которых есть радиоактивная составляющая. Например, фосфоновые кислоты могут применяться и без радионуклидов — в поддерживающей терапии при костных метастазах, а также для лечения остеопороза. Но если в них встроить радиоактивный заряд, то можно получить вещество, применимое как в диагностике, так и в терапии метастазов.

Сравним принципы действия химиотерапии и радионуклидной терапии. Как работали первые химиопрепараты? Они воздействовали на клетки, которые быстро делятся (раковые). Это было тотальное рассеянное воздействие — так установка «Град» ведет залповый огонь по большой территории. Сейчас стала доступной таргетная терапия. Современная лекарственная терапия опухолей включает много компонентов и обеспечивает гораздо более точное, «снайперское» воздействие.

Радионуклидная терапия тоже бывает таргетной, она использует, по сути, тот же принцип целевой направленности. На поверхности раковой клетки есть специфический рецептор, которого нет на поверхности здоровой клетки. К этому рецептору присоединяется лиганд (химическое соединение, образующее комплекс с биомолекулой и производящее те или иные биохимические, физиологические или фармакологические эффекты. — Прим. ред.). К лиганду добавляется радиоактивный заряд. Таким образом, введенный препарат попадает непосредственно в пораженную ткань, он подходит к этому рецептору, как ключ к замку.

Ярчайший пример супертаргетности — радиоактивный йод. Этот химический элемент имеет уникальную тропность к клеткам щитовидной железы. Это связано с тем, что клетки щитовидной железы производят тиреоидные гормоны, содержащие йод. На поверхности каждого тиреоицита есть специальные белковые структуры — натрий-­йодные симпортеры, которые «ловят» йод, находящийся в плазме крови, и помещают его внутрь клетки, чтобы она делала из него гормоны. На чем построена радиойодтерапия? На том, что симпортер не может отличить радиоактивный йод от обычного, нерадиоактивного. Сначала мы искусственно создаем условия для так называемого гормонального голода, чтобы эти рецепторы жадно искали и улавливали йод. Затем даем пациенту радиоактивный йод. Он попадает внутрь клеток, и эти клетки погибают. Так лечат рак щитовидной железы.

Сейчас в разных странах наблюдается резкий рост заболеваемости раком щитовидной железы. Причин тут несколько: диагностика усовершенствовалась, население «постарело», ухудшилась экология, жизнь стала более стрессонасыщенной.

Внешне радиойодтерапия выглядит просто: пациент выпивает раствор, который выглядит, как обычная вода. Могут быть использованы также капсулы с радиоактивным йодом. Флакон с препаратом вскрывается внутри специального радиационно-­защитного бокса. Пациент, принявший препарат, сам становится источником ионизирующего излучения, причем радиоактивный йод активно выделяется не только с его биологическими жидкостями, но и с выдыхаемым воздухом. Поэтому таких пациентов помещают в специальные палаты радионуклидной терапии, оснащенные особыми системами противорадиационной защиты — так называемыми спецвентиляцией и спецканализацией. Все сбросы воды попадают в особую систему фильтров и отстойников, а вентиляция в палатах — двух видов: приточная доставляет свежий воздух, вытяжная удаляет «отработанный» в особые трубы с фильтрами. Полы, стены, потолки сделаны из специальных материалов, которые легко мыть. Даже плинтусов нет.

С помощью радионуклидной терапии (в частности, радиойодтерапии) лечат не только рак. Например, есть такое заболевание — тиреотоксикоз, когда в ткани щитовидной железы возникает аутоиммунный воспалительный процесс, заставляющий эту ткань вырабатывать во много раз больше гормонов, чем нужно организму. Это чрезвычайно опасная болезнь, потому что эти гормоны — мощные стимуляторы биохимических и метаболических процессов. Например, если гормоны щитовидной железы будут вырабатываться в излишнем количестве, то у человека усилится сердцебиение. Быстро изнашиваются нервная и сердечно-­сосудистая системы, и, если человека не лечить, он может умереть от тиреотоксического криза.

Какие методы лечения тиреотоксикоза существуют? Есть консервативное лечение с помощью таблеток — антитиреоидных препаратов (мерказолил, тирозол), однако его эффективность невысока — не более 20%; в большинстве случаев возникают рецидивы. Кроме того, при длительном приеме эти препараты токсичны.

Второй вариант — удаление воспаленной щитовидной железы. Но ведь это орган, расположенный на шее и пронизанный крупными сосудами. Его удаление — сложная и опасная операция. В начале ХХ века такие операции вообще не проводились из-за высокой смертности. Сегодня технологии шагнули далеко вперед, но риски остаются.

И третий метод — радиоактивный йод. Можно рассчитать, какое количество йода необходимо дать пациенту, чтобы «выключить» неправильно работающую ткань — без всякой операции. При этом препарат достаточно принять один, максимум — два-три раза.

Когда хирургия не поможет
Радионуклидная терапия применяется для лечения метастазов в таких местах, куда хирургически добраться невозможно — например, в костных тканях. Здесь работают фосфонаты, о которых мы говорили выше. При этом неважно, какой была первичная опухоль — важно, какие биохимические процессы она вызвала в костной ткани. Если метастазов в костной ткани много, то радионуклидная терапия — наилучший способ лечения.

Изначально, кстати, этот метод был придуман для борьбы с болью — боль при костных метастазах бывает чудовищная, такой силы, что неоднократно становилась причиной самоубийств. Первым этот метод предложил американский физик Ч. Печер — он ввел радиоактивный стронций для облегчения болей своему знакомому, у которого был рак предстательной железы с метастазами в кости. Ч. Печер был удивительным человеком. Талантливый ученый, физик, участник Манхэттенского проекта, он умер очень рано — в возрасте 27 лет, но успел создать множество удивительных вещей. Например, помимо лечения стронцием он придумал и запатентовал невидимые чернила из радиоактивного стронция — прочитать написанный ими текст можно было только с помощью специального устройства.

Если уж мы заговорили об истории развития радиофармацевтики, то давайте коснемся и нашей страны. Еще в 1923 году в СССР ²²⁴Ra был рекомендован для лечения, правда, не онкологии, а заболеваний суставов и позвоночника. Сейчас для их терапии мы пользуемся другими радиофармпрепаратами. И в нашей новейшей истории тоже есть люди, сыгравшие в радиофармацевтике важнейшую роль. Прежде всего, это Валентин Николаевич Корсунский и Галина Евгеньевна Кодина. Большинство отечественных радиофармпрепаратов создали именно они.

Один из них — ¹⁵³Sm оксабифор — довелось испытывать нам. Впервые он был применен в России в 1997 году. В его основе — фосфоновое соединение, о котором я уже говорил.

Введение препарата первому пациенту я помню очень хорошо. В декабре 1997 года к нам поступил больной раком легкого со множественными метастазами в кости, который четыре раза в сутки получал морфин и тем не менее продолжал мучиться от боли. И мы тогда впервые ввели ему наш препарат. Было очень страшно — это как первый полет в космос. Мы проводили сканирование на гамма-­камере каждый час, смотрели, как идет метаболизация. А на третий день пациент сказал: «Знаете, а у меня уже не болит… Но я все равно не могу без уколов». Тогда мы поняли, что находимся на верном пути и что этот препарат можно применять и на более ранних стадиях заболевания, не дожидаясь привыкания к наркотикам. Потом у нас было еще много пациентов с метастазами в кости. И мы заметили, что после повторных введений уменьшалась метаболическая активность метастазов.

Через много лет мы провели сравнительное исследование выживаемости женщин, больных раком молочной железы со множественными метастазами в кости, в ряде западных стран и пациенток нашей больницы. На Западе такие пациентки не подвергались радионуклидной терапии, а наши получали 153Sm оксабифор. В остальном лечение — химиотерапия, гормонотерапия — было идентичным. И мы увидели, что выживаемость гораздо выше там, где есть радионуклидная терапия!

А несколько лет назад российские ученые во главе с Г. Кодиной совершили настоящий научный прорыв — впервые в мире был создан радиофармпрепарат для лечения больных с метастазами в кости, где транспортным соединением выступала золедроновая кислота (сама по себе терапевтический агент), а в качестве «боевого заряда» был использован ¹⁸⁸Re — мощнейший источник терапевтического бета-излучения. Летом 2013 года нам довелось впервые в мире провести лечение этим препаратом. Были получены прекрасные результаты. И в том же году на международном конгрессе по радионуклидной терапии за эту разработку мы получили первую премию.

Способы введения в организм радиоактивных веществ различны. Можно подвести к опухоли лекарство в виде микроскопических шариков или в виде коллоидного раствора — непосредственно через сосуд, питающий опухоль. Таким образом достигается двой­ной эффект: во‑первых, оказывается непосредственное воздействие на опухоль; во‑вторых, шарики забивают собой этот сосуд и таким образом лишают опухоль кровоснабжения. Этот метод называется радиоэмболизацией, он реализуется у нас в институте для лечения опухолей печени. Наш центр был первым в России, где применили микросферы отечественного производства.

Хочется рассказать также о радиотаргетной терапии с применением РФП на основе ¹⁷⁷Lu, в частности, о лечении больных раком предстательной железы (РПЖ). Это заболевание, согласно данным Международного агентства по исследованию рака, занимает третье место по распространенности: в 2018 году в мире было выявлено 1,3 млн случаев, это 7,1% от общего количества обнаруженных онкозаболеваний.

Метод построен на том, что в клетках рака предстательной железы содержится белок ПСМА (простатический специфический мембранный антиген). Суть лечения состоит в следующем. В организм больного вводится раствор, содержащий ПСМА‑лиганды, специфически связывающиеся с ПСМА‑рецепторами на поверхности опухолевых клеток. К ПСМА‑лигандам присоединен радионуклид — ¹⁷⁷Lu. Вся эта конструкция — 177Lu ПСМА —накапливается в клетках рака простаты, и радионуклид прицельно уничтожает их.

В мировой клинической практике было отмечено немало поразительных случаев лечения больных раком простаты с помощью ПСМА — у больных со множественными метастазами при динамическом наблюдении была отмечена полная ремиссия.

Общие результаты ПСМА‑терапии выглядят также впечатляюще: у 70% пациентов отмечен позитивный ПСМА‑ответ, примерно у половины пациентов уровень ПСМА снижается более чем на 50%. Просто фантастические результаты!

На стыке трех наук
Ядерная медицина — та область, где врачи, физики и химики работают в одной связке. У нас в Обнинске Росатом планирует построить завод по производству радиофармпрепаратов. Место выбрано правильно: Обнинск исторически — ядерный кластер, здесь есть и профильные медучреждения, и научные институты.

Сейчас, к сожалению, ситуация такова: российские предприятия в большом количестве нарабатывают изотопное сырье и экспортируют его, а лечебные центры вынуждены импортировать РФП, изготовленные из наших же, отечественных изотопов, но совсем по другим ценам. В 1990-х годах такая ситуация сложилась со ⁸⁹Sr: стронций производился в России, а российские врачи использовали английский «Метастрон» на его основе. Этот РФП стоил во много раз дороже исходного сырья. Сейчас аналогичная история с ¹⁷⁷Lu. Это один из основных препаратов в современной таргетной терапии. Значительная часть всего мирового объема ¹⁷⁷Lu производится в России, при этом у нас пока нет ни одного зарегистрированного отечественного РФП на его основе. То же самое — с ²²⁵Ac: он производится, например, в Обнинске, в ФЭИ, но отечественных лекарств на его основе нет.

Так что, если появится завод, который будет изготавливать отечественные РФП, это станет решением многих проблем. Пока отечественные зарегистрированные радиофармпрепараты можно пересчитать по пальцам одной руки: это препараты на основе йода, самария, стронция.

Если проследить развитие ядерной медицины, то получается такая картина. Прошлое — это простые молекулы: йод, йодид натрия, это как бы природный таргетинг. Настоящее — это более сложные молекулы. Это уже представители искусственного таргетинга с тропностью к определенным опухолевым клеткам. А будущее — за таргетингом с использованием альфа-­эмиттеров, когда молекула будет обеспечивать точную доставку внутрь клетки или на ее поверхность очень мощного заряда с очень малым пробегом, чтобы окружающие клетки не облучались. Осваивается супертаргетинг — так называемая векторная внутриклеточная доставка, когда радионуклид доставляется в ядро клетки. Мощный излучатель тут уже не нужен: грубо говоря, чтобы убить комара, совсем не обязательно брать молоток. Такие препараты уже разработаны, например, в МГУ совместно с американскими коллегами, но их клинические исследования еще не начались.

Я уверен: и отечественную, и мировую ядерную медицину ждет бурное развитие. Например, можно наблюдать такую закономерность: если крупные компании начинают проявлять серьезный интерес к ­какой-либо отрасли, значит, ее ждет рост. Первый взлет мирового рынка ядерной медицины произошел, когда такой гигант, как компания Bayer, заинтересовался хлоридом ²²³Ra, выкупил права на него и выпустил в 2014 году препарат Xofigo на основе хлорида ²²³Ra, успешно применяемый при раке предстательной железы с метастазами в кости. Следующая волна роста — 2018 год, когда на рынок выходит Lutathera (оксодотреотид ¹⁷⁷Lu) — приобретение швейцарской фармацевтической компании Novartis. Препарат применяют при опухолях желудочно-­кишечного тракта и поджелудочной железы. Сегодня многие мировые корпорации интересуются таргетной радионуклидной терапией, и, значит, следует ожидать интенсивного развития этого направления.

В нашей стране до 2009 года ситуация с ядерной медициной была довольно печальной. Абсолютное большинство пациентов лечились в нашей клинике. Больные раком щитовидной железы ждали своей очереди на радиойодтерапию иногда больше года — мы не могли своевременно принять всех направляемых к нам пациентов. В 2009 году случилось «ядерная медицинская революция». В чем она заключалась? Были пересмотрены нормы радиационной безопасности, что позволило более чем в два раза увеличить пропускную способность клиники.

Одновременно в те же годы и чуть позже было построено еще несколько центров ядерной медицины: в Москве, Тюмени, Красноярске, Архангельске, Казани. Кризис в этой области удалось преодолеть, и долгие очереди на радиойодтерапию были ликвидированы. Сейчас, на мой взгляд, все усилия должны быть сосредоточены не только на увеличении количества «активных» коек, но и на расширении спектра применения радионуклидной терапии, на создании и внедрении новых методов, на развитии производства новых радиофармпрепаратов.